Një përbërës natyror i quajtur obakulakton (OL) mund të ofrojë një mënyrë të re për trajtimin e artritit reumatoid (RA), sipas një studimi të botuar në revistën Engineering. OL është një triterpenoid tetraciklik i izoluar nga Phellodendri cortex. Studiuesit zbuluan se ai reduktoi shenjat e artritit duke nxitur shpërbërjen e acyl coenzyme A thioesterase 1 (ACOT1) përmes rrugës së ubikuitinë–proteazomës, si dhe duke rivendosur ekuilibrin e acideve yndyrore të pangopura.
Këto gjetje ndihmojnë në shpjegimin e mënyrës se si OL vepron ndaj artritit reumatoid në nivel molekular. Ato gjithashtu identifikojnë ACOT1 si një objektiv të mundshëm të ri për ilaçet dhe sugjerojnë se korrigjimi i metabolizmit të çrregulluar të acideve yndyrore mund të bëhet një strategji e dobishme për trajtimin e RA.
Obakulaktoni reduktoi ënjtjen dhe dëmtimin e nyjeve
Studiuesit testuan OL te minjtë me artrit reumatoid të shkaktuar nga adjuvanti i plotë i Freund-it (CFA). Kafshët morën doza të ulëta (50 mg·kg⁻¹·ditë⁻¹), mesatare (100 mg·kg⁻¹·ditë⁻¹) dhe të larta (200 mg·kg⁻¹·ditë⁻¹) të OL për 21 ditë.
Trajtimi reduktoi ndjeshëm ënjtjen e nyjeve. Ai gjithashtu ndihmoi në rikthimin e strukturës normale të kërcit dhe të sinoviumit, indit që vesh pjesën e brendshme të nyjeve. Përveç kësaj, OL përmirësoi ndryshimet jonormale në organet imunitare, përfshirë timusin dhe shpretkën.
Përbërësi ndryshoi gjithashtu aktivitetin imunitar brenda nyjeve. Ai uli nivelet e pazakonta të larta të qelizave T CD3+ dhe të makrofagëve CD68+. Në të njëjtën kohë, ai i zhvendosi makrofagët nga gjendja proinflamatore M1 (CD86) drejt gjendjes anti-inflamatore M2 (CD206). OL gjithashtu kufizoi zhvillimin e qelizave T CD4+ në qeliza Th17, të cilat nxisin inflamacionin.
Analizat e gjakut treguan se OL uli disa molekula inflamatore në mënyrë të varur nga doza. Këto përfshinin IL-1β, IL-6, IL-17 dhe TNF-α. Trajtimi reduktoi gjithashtu markerët e artritit reumatoid, përfshirë RF, CCP-Ab, CRP dhe MMP-3.
Rivendosja e metabolizmit të çrregulluar të acideve yndyrore
Studiuesit përdorën teknika multiomike, përfshirë metabolomikën, imazherinë me spektrometri mase MALDI dhe proteomikën, për të shqyrtuar se si OL ndikonte në proceset biologjike në të gjithë organizmin.
Analiza e tyre tregoi se artriti reumatoid kishte çrregulluar prodhimin dhe metabolizmin e disa acideve yndyrore të pangopura. OL ndihmoi në korrigjimin e këtyre anomalive, duke përfshirë ndryshimet që lidhen me acidin arahidonik, acidin linoleik dhe acidin α-linolenik.
Eksperimentet laboratorike shqyrtuan gjithashtu efektet e OL mbi fibroblastet sinoviale (SF) të artritit reumatoid. Këto qeliza mund të shumohen në mënyrë të tepërt në artritin reumatoid dhe të kontribuojnë në inflamacion, trashjen e indit të nyjeve dhe dëmtimin e kërcit dhe kockave.
OL ngadalësoi rritjen e fibroblasteve jonormale, nxiti apoptozën e tyre dhe reduktoi çlirimin e citokinave inflamatore.
ACOT1 u identifikua si një objektiv i drejtpërdrejtë
Një seri testesh, përfshirë analizat e zhvendosjes termike qelizore, termoforezën në shkallë mikroskopike dhe eksperimentet me rezonancën plazmonike sipërfaqësore, treguan se OL lidhet drejtpërdrejt me ACOT1.
Studiuesit matën një konstante disocimi (Kd) prej (6.18 ± 0.26) μmol·L⁻¹ (e analizuar me termoforezën në shkallë mikroskopike – MST) dhe (6.34 ± 0.38) μmol·L⁻¹ (e analizuar me rezonancën plazmonike sipërfaqësore – SPR).
OL rriti degradimin proteazomal të ACOT1 të ndërmjetësuar nga ubikuitinimi. Gjatë këtij procesi, qelizat i bashkëngjisin proteinës etiketa molekulare dhe e dërgojnë atë në proteazomë, mekanizmin qelizor përgjegjës për shpërbërjen e proteinave të padëshiruara.
Reduktimi i ACOT1 uli gjithashtu nivelet e proteinës pasuese stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1). Kjo, nga ana tjetër, kufizoi aktivizimin e rrugëve sinjalizuese Janus kinase (JAK)–signal transducer and activator of transcription (STAT) dhe phosphoinositide 3-kinase (PI3K)–protein kinase B (AKT).
Këto rrugë ndihmojnë në rregullimin e mbijetesës së qelizave, rritjes, inflamacionit dhe fibrozës. Duke frenuar aktivitetin e tyre, OL reduktoi ndryshimet inflamatore dhe fibrotike në fibroblastet sinoviale.
Eksperimentet shtesë të rikuperimit dhe studimet që përdorën inhibitorë mbështetën mekanizmin e propozuar. Rezultatet treguan se OL prodhoi efektet e tij anti-inflamatore, antiproliferative dhe proapoptotike duke synuar ACOT1, duke rregulluar rrugën e acidit arahidonik dhe duke ndikuar në rrugët sinjalizuese pasuese JAK-STAT/PI3K-AKT.
Një strategji e re e mundshme për artritin reumatoid
Artriti reumatoid është një sëmundje kronike autoimune sistemike që prek afërsisht 1% të popullsisë botërore. Ajo ndodh kur sistemi imunitar sulmon gabimisht indin e shëndetshëm të nyjeve, duke shkaktuar dhimbje, ënjtje, ngurtësi dhe dëmtim progresiv. Trajtimet ekzistuese nuk funksionojnë njësoj mirë për të gjithë pacientët dhe, në disa raste, mund të shkaktojnë efekte anësore serioze.
Gjetjet e reja ofrojnë prova paraklinike se OL mund të shërbejë si një përbërës terapeutik i mundshëm për trajtimin e artritit reumatoid. Ato gjithashtu nxjerrin në pah ACOT1 dhe metabolizmin e acideve yndyrore të pangopura si objektiva premtues për zhvillimin e barnave të ardhshme./ScienceDaily
